导读：本文提供了KRAS突变CRC治疗的历史背景和当前研究进展，还深入探讨了未来的研究方向和潜在的治疗机会。将KRAS抑制剂与化疗药物、其他靶向药物或免疫疗法相结合等，通过多方位的攻击策略同时干扰肿瘤细胞的多个生存途径，可能有助于提高治疗效果并减少耐药性的发展。

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）在全球癌症死亡原因中占据第二位，其治疗策略长期以来受限于对KRAS突变的认识不足。KRAS基因突变在CRC中的发生率高达40%，且这类肿瘤对标准化疗和靶向治疗的反应较差，预后不佳。尽管KRAS曾被认为是“不可成药”的靶点，但近年来的研究进展为KRAS突变的CRC治疗提供了新的希望和方向。然而，该领域的研究仍面临诸多挑战，包括如何克服KRAS的耐药性、如何提高治疗效果以及如何将实验室研究成果转化为临床应用等。

“2023年7月，International Journal of Molecular Sciences杂志发表了一篇题为《Targeting KRAS in Colorectal Cancer: A Bench to Bedside Review》（《针对结直肠癌中的KRAS基因：从实验室到临床的综述》）的文章，为我们提供了KRAS突变CRC治疗的最新研究进展和未来方向。”

通过系统性回顾，作者进行了广泛的文献搜集和深入的数据分析，梳理了KRAS突变在CRC中的比例、生物学特性以及对当前治疗方法的影响。在此基础之上，本篇综述对KRAS在结直肠癌中的作用以及靶向KRAS的治疗策略进行了深入的探索和展望。此外，文章还总结了最新的临床试验结果，探讨了不同治疗策略的疗效和安全性，以及未来的研究方向。

基于KRAS基因突变在CRC中的重要性，作者指出，KRAS蛋白在细胞增殖和生存中的关键作用，以及其在多种癌症中的突变频率。作者详细讨论了KRAS突变对CRC治疗的影响，包括对EGFR抑制剂的耐药性以及对化疗的反应。文章进一步分析了针对KRAS突变CRC的各种治疗策略，包括直接抑制KRAS蛋白活性的小分子药物、针对KRAS下游信号通路的抑制剂，以及通过RNA干扰技术抑制KRAS表达的方法。

Sotorasib和Adagrasib是两种直接靶向KRAS G12C突变的抑制剂，它们的出现标志着KRAS“不可成药”历史的重大突破。在临床试验中，Sotorasib在治疗KRAS G12C突变的NSCLC患者时，达到了32.2%的客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR）高达88.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.3个月。此外，Sotorasib在与MEK抑制剂trametinib联合使用时，显示出协同效应，进一步提高了治疗效果；Adagrasib在NSCLC和CRC患者中均显示出良好的疗效。其单药治疗NSCLC患者的ORR为19%，DCR为86%，中位持续缓解时间（mDoR）为4.3个月，中位PFS为5.6个月。并且，当Adagrasib与西妥昔单抗联合使用时，ORR提升至46%，DCR达到100%，中位DoR为7.6个月，中位PFS延长至6.9个月。上述数据表明，这两种药物不仅在NSCLC中有效，也对KRAS G12C突变的CRC患者极具潜在的治疗价值。

对于KRAS突变结直肠癌（CRC）对标准化疗方案的抵抗机制方面，文章详细阐述了KRAS蛋白在肿瘤细胞生存和增殖中的关键角色，以及其突变如何导致对化疗药物的耐药性。特别是，KRAS突变通过持续激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，增强了肿瘤细胞的存活信号，从而减少了化疗药物引起的细胞死亡。为了克服这种抵抗，研究者们提出了组合疗法的策略，包括将KRAS抑制剂与化疗药物、其他靶向药物或免疫疗法相结合。这种多方位的攻击策略旨在同时干扰肿瘤细胞的多个生存途径，以提高治疗效果并减少耐药性的发展。

综上所述，本综述不仅提供了KRAS突变CRC治疗的历史背景和当前研究进展，还深入探讨了未来的研究方向和潜在的治疗机会，在结论中，作者强调了继续研究和开发新的治疗策略的重要性，以及将这些研究成果转化为临床应用的迫切需求。通过这些努力，我们有望改善KRAS突变CRC患者的治疗效果和生存质量。

参考文献：

Fernand Bteich, Mahshid Mohammadi, Terence Li, et al. Targeting KRAS in Colorectal Cancer: A Bench to Bedside Review. Int J Mol Sci. 2023 Jul 27;24(15):12030.

编辑：十六

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