多发性骨髓瘤（MM）是第二常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中浆细胞的克隆性增殖或髓外产生单克隆免疫球蛋白的部位较少见。尽管过去十年的治疗取得了重大进展，提高了患者的生存率，但MM仍然被认为是无法治愈的，几乎所有MM患者最终都会复发。靶向B细胞成熟抗原 （BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在经过大量预处理和难治性 MM 患者中显示出有希望的反应和结果。

总缓解率92%！双特异性BC19 CAR-T细胞可有效治疗复发和难治性多发性骨髓瘤 （R/R MM）

2024年4月20日，徐州医科大学曹江、郑骏年、徐开林等人团队在国际顶级期刊《Nature》发表了题为：Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial的研究论文。研究人员设计了靶向BCMA/CD19的双特异性BC19 CAR-T细胞，并在50例R/R MM (ChiCTR2000033567)患者中开展了一项开放标签、单臂、I/II期BC19 CAR-T细胞研究，该人群的总缓解率92%、中位无进展生存期19.7个月、中位总生存期19.7个月、1 年总生存率为 85%。研究表明，双特异性BC19 CAR-T细胞治疗复发和难治性多发性骨髓瘤 （R/R MM）患者是可行、安全、有效的。

研究人员通过将抗BCMA和抗CD19 scFv连接成含有4-1BB的第二代格式中来构建了双特异性BC19或19BC CAR。临床前结果表明，BC19 CAR-T细胞能够特异性识别靶抗原，并介导对BCMA阳性或CD19阳性的癌细胞进行选择性杀伤，在异种移植小鼠模型中表现出有效的抗原特异性抗肿瘤活性。

之后从2020年6月到2022年2月对64例 R/R MM 患者进行了合格筛查，最终50例患者接受BC19 CAR T细胞输注。试验结果显示：在中位随访11个月时，46例患者中有27例部分缓解（PR）或更好的患者有持续的反应，所有50例患者的中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）均为19.7个月，1年PFS、OS和缓解持续时间（DOR）率分别为55%、85%和59%。完全缓解（CR）或更好的12个月患者PFS和OS率分别为66%和90%。

综上所述，这些初步结果表明，双特异性 BC19 CAR T 细胞在复发和难治性多发性骨髓瘤 （R/R MM）患者中是可行、安全和有效的。

胶质母细胞瘤是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，复发性疾病的预后极差，没有有效的治疗选择。近几年，CAR-T疗法为晚期肿瘤患者提供了一种有效的治疗选择，一直是众多血液病患者的希望，现在CAR-T细胞疗法或可为胶质母细胞瘤的治疗打开突破口。

肿瘤缩小60%！复发性胶质母细胞瘤中的脑室内 CARv3-TEAM-E T 细胞

3月13日，美国麻省总医院的研究团队在《新英格兰医学杂志》上发表了胶质母细胞瘤患者接受 CARv3-TEAM-E T细胞治疗的I期临床试验，而其中一名患者经核磁共振检测发现，肿瘤几乎完全消失。

研究人员开发了一种工程化的T细胞产品(CARv3-TEAM-E)，它通过第二代CAR靶向EGFRvIII，同时还分泌T细胞结合抗体分子(TEAMs)来对抗野生型EGFR，，野生型EGFR在正常大脑中不表达，但几乎总是在胶质母细胞瘤中表达。之后研究人员启动了首次人体I期临床研究—脑室内CARv3-TEAM-E T细胞在胶质母细胞瘤患者中的应用(INCIPIENT)研究，以评估CARv3-TEAM-E T细胞在复发性或新诊断的胶质母细胞瘤患者中的安全性。

2023年3月到2023年7月，共招募了3名复发性胶质母细胞瘤患者进组。

其中一名74岁的男性患者因因头痛和意识模糊1周就诊，影像学发现左脑岛强化肿块。他接受了开颅手术，诊断为胶质母细胞瘤。诊断后12个月，MRI检查提示疾病复发。再次开颅，证实复发肿瘤为EGFRvIII阳性。

随着患者纳入该试验。在CARv3-TEAM-E输注前6天(第6天)进行间歇MRI扫描，显示积极进展。输注后第1天的MRI扫描显示肿瘤快速消退。第37天(第2周期)患者接受了CARv3-TEAM-E T细胞的第二次输注，患者的血液和脑脊液显示EGFRvIII和EGFR基因拷贝数减少，最终变得无法检测。

第二名72岁男性患者MRI显示颞叶后部有左侧造影剂增强肿块。病理分析证实胶质母细胞瘤，EGFRvIII阳性。之后参加了该试验，输注后第2天，MRI显示肿瘤横截面积减少18.5%，第69天较输注前基线值进一步减少60.7%。在没有糖皮质激素或抗血管生成治疗的情况下，这种反应继续改善，并在最后一次评估时保持持久，即单次输注后150天以上。

最后一名57岁的女性患者MRI检测到左顶叶造影剂增强肿块，病理分析证实胶质母细胞瘤为IDH野生型和MGMT未甲基化。肿瘤EGFRvIII表达和EGFR拷贝数增加呈阳性。诊断后6个月，间期影像学检查显示疾病复发的证据。之后参加临床试验，在单次输注后第5天获得的MRI扫描显示肿瘤几乎完全消退。

这项研究表明，在胶质母细胞瘤患者中，甚至是那些患有晚期脑实质内疾病的患者中，抗肿瘤CAR介导的反应可以迅速获得。

EGFRvⅢ突变在原发胶质母细胞瘤中的发生率仅约为20%-30%。EGFR基因扩增和EGFRvⅢ突变的发生均预示了脑胶质瘤患者更差的生存预后。既往研究证明，针对EGFRvIII的CAR-T在人体内可有效对付EGFRvIII阳性的肿瘤细胞。

综上所述，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤以及实体瘤治疗中有着不小的潜力，随着科学技术的不断发展，CAR-T疗法终将突破瓶颈，为更多的癌症患者带来曙光。

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参考资料

1. Bispecific CAR T cell therapy targeting BCMA and CD19 in relapsed/refractory multiple myeloma: a phase I/II trial | Nature Communications

2. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma | New England Journal of Medicine (nejm.org)