今天给同学们分享一篇生信文章“A pan-cancer analysis of HER2 index revealed transcriptional pattern for precise selection of HER2-targeted therapy”，这篇文章发表在EBioMedicine期刊上，影响因子为11.1。

结果解读：

HER2在泛癌中的地位

作者研究了来自TCGA数据库的11020个肿瘤样本的HER2状态，包括33种癌症类型的拷贝数变异（CNV）、单核苷酸变异（SNV）、mRNA、反相蛋白和磷酸-蛋白阵列数据（RPPA）。乳腺浸润性癌（BRCA）的临床HER2阳性信息被用作评估全癌中HER2过度表达的标准。HER2扩增/过表达在多种癌症中普遍存在（图1A；表1）。除了BRCA和胃腺癌（STAD），还发现了11种HER2扩增或过表达频率相对较高的其他癌症，包括膀胱尿路上皮癌（BLCA）、宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌（CESC）、结肠癌（COAD）、食道癌（ESCA）、肺鳞状细胞癌（LUSC），肺腺癌（LUAD）、卵巢浆液性囊腺癌（OV）、胰腺癌（PAAD）、直肠腺癌（READ）、子宫体子宫内膜癌（UCEC）和子宫癌肉瘤（UCS）。在这些HER2异常癌症中，尽管HER2mRNA或蛋白质表达在LUSC和LUAD中达到极高水平，但它们的比例很小。虽然UCS具有高比例的HER2过表达，但它们的表达较低（图1a-b）。

泛癌中HER2-SCNA增加的肿瘤的基因组特征

HER2是一种癌基因，通过体细胞拷贝数改变（SCNA）来驱动癌症的生长。对于二倍体基因组，只要拷贝数不等于2，就会发生SCNA，并且SCNA通常包括低水平和高水平扩增[39]。因此，作者对HER2-SCNA进行了更详细的分析（方法）。

作者最初评估了全癌中SCNA的总体强度，使用基因组改变百分比（PGA）进行比较。至于全癌分析，在HER2扩增的肿瘤中，PGA显著较高（56.64%对31.03%，p＜2.2e-16，t检验）。在个体癌症分析中，每种癌症类型中的HER2阳性肿瘤的PGA也始终较高。值得注意的是，上述13种HER2异常癌症获得了总体较高水平的PGA（图2a）。关注HER2所在的17号染色体（Chr17），在HER2-SCNA增加的肿瘤中，Chr17的PGAs极高，平均PGA为90.42%。相比之下，在HER2-SCNA不增加的肿瘤，PGAs的平均值仅为23.33%（图2a）。这一发现表明，不同肿瘤类型之间SCNA强度的内在变化，以及HER2扩增与基因组不稳定性之间的强相关性，尤其是在Chr17时。

临床HER2阳性BRCA的转录组异质性

在HER2阳性患者中观察到不同的治疗反应，表明了潜在的分子多样性。接下来，作者调查了75个临床HER2阳性BRCA样本，按PAM50分类[7]。51.4%的样本是富含HER2的亚型，管腔A、管腔B和基底样亚型分别占18.9%、27%和2.7%（图第3a段）。几乎所有富含HER2的样品都含有HER2扩增，并且在LuminalA/B和基底样亚型中HER2扩增的频率较低（图第3a段）。此外，富含HER2的亚型也显示出最高水平的HER2mRNA、蛋白质和磷蛋白（图第3b段）。

HER2的构建

目前，通过ISH或/和IHC测定测试的HER2扩增或过表达被认为是抗HER2疗法的主要生物标志物。然而，有研究报道，PAM50分子亚型可能是更好的预测因素。HER2富集亚型的肿瘤表现出与HER2扩增肿瘤相似的特征，尽管它们缺乏HER2基因的扩增。与上游基因组事件相比，转录谱的评估反映了不同肿瘤的表型和生物学行为。因此，作者利用一类逻辑回归（OCLR）算法来提取富含HER2亚型的转录组学特征。该模型在来自TCGA（58个样本）的富含HER2的BRCA上进行训练，并产生加权的1818基因特征。为了解释1818基因的特征，作者进一步应用了快速基因集富集分析（fgsea）。正如预期的那样，HER2相关通路（PI3K、ERBB2信号传导、EGFR信号传导通路）和代表细胞增殖的通路显著阳性富集（图4c）。此外，免疫相关的IFN-γ反应和适应性免疫系统途径也正富集，代表免疫反应增强。相反，雌激素反应是阴性富集的，因为ER是管腔亚型的驱动因素。此外，通过NF-kB和Wnt途径的TNF-α信号传导也呈阴性富集（图4c）。

HER2指数对HER2靶向治疗反应的预测价值

为了进一步验证作者的HER2指数能够预测对HER2靶向治疗的反应，作者最初在两个独立的GEO队列（GSE55348，GSE50948，方法）中评估了其预测性能。两个队列均包含HER2阳性乳腺肿瘤患者，并接受基于曲妥珠单抗的治疗，其中无复发生存率（RFS）和pCR率可分别用于测量疗效。作者还选择了在现有工作中报告具有预测性的几个特征，包括传统的PAM50亚型、三个个体基因和八个其他宏基因，用于与作者的指数进行比较。在佐剂环境中评估，多个特征表现出识别具有更好RFS的应答者的显著能力，包括HER2指数、ERBB2和ESR1的mRNA表达、Rb相关特征、免疫2以及T细胞元基因（图第5b段）。然而这表明，作者的指数是唯一的pCR率的显著预测指标，与单变量和多变量逻辑回归分析中测试的其他特征相比，AUC更高（OR=97.862，95%CI=2.866–5944.302，p=0.017，AUC=0.665在单变量中；OR=92.768，95%CI=1.739–8514.602，p=0.035，AUC=0.732在合并ER状态、年龄和肿瘤大小的多变量中，图5a）。将作者的指数与临床病理因素相结合的模型显示pCR预测的AUC为0.732。这些结果支持作者的HER2指数可以作为BRCA中HER2靶向治疗的预测生物标志物提供更稳定和优越的性能。

评估泛癌中HER2的表达模式

尽管原发肿瘤的位置在基因表达模式中占主导地位，但通过全癌比较可以揭示组织之间的共性。在验证了作者的指数评估的HER2-富集表达模式的泛癌预测值后，作者想知道其他泛癌类型是否在一定程度上呈现这种模式。因此，作者计算了总共10192个TCGA样本的HER2指数，其结果如图所示。6a。HER2指数因全癌肿瘤类型而异，其中BRCA的HER2富集亚型显示最高。尽管Luminal A、Luminal B和Basal样亚型获得了较低的HER2指数中位数，但这些亚型的HER2扩增肿瘤获得了较高水平的HER2指标。在13种HER2异常癌症中，Pan-GI（ESCA/STAD/COAD/READ）癌症、HNSC、CESC、BLCA、LUSC、LUAD和UCEC通常表现出较高的HER2指数。证明了HER2富集的表达模式，这些肿瘤中的一定部分得分超过了上述获得的HER2指数的临界值（0.6870），其中进一步探索了HER2的多组学特征（图6a–b）。频率从0.9%的UCEC到12.0%的HNSC不等，这些HER2异常肿瘤显示出与HER2富集的转录模式一致的HER2扩增或过表达，这更有可能受益于HER2靶向治疗（表2）。此外，一些有趣的发现也值得注意。从CNV的角度来看，值得注意的是，HER2扩增通常在具有较高HER2指数的泛癌细胞中富集，这与富含HER2的BRCA中的情况一致。然而，除了STAD和ESCA，其他具有较高指数的HER2异常肿瘤缺乏HER2扩增，尽管在转录方面与HER2富集的亚型高度相似，这表明HER2富集模式可能独立于HER2扩增状态。就转录水平而言，大多数具有高HER2指数的HER2异常肿瘤显示出低于临界值的HER2转录水平（log10（HER2mRNA临界值）=1.74）。尽管HER2扩增和mRNA过表达很少，但具有高HER 2指数的HNSC具有显著升高的HER2蛋白和磷蛋白水平，与HNSC样本总数中显示的HER2状态的景观一致（图1c）。值得一提的是，近75%或超过75%的高分COAD、READ、LUSC、CESC和UCEC在多组学水平上显示出HER2过表达的罕见特征，这进一步表明HER2富集模式也可能由HER2以外的选择性激活途径驱动。

总结

在作者的工作中，作者澄清了HER2状态在全癌症中的多组学特征，并构建了一个评估全癌症肿瘤类型中HER2富集表达模式的HER2指数。作者的指数在预测乳腺肿瘤组织和全癌细胞系对HER2靶向治疗的敏感性方面表现稳定且优越，可能作为全癌症预测性生物标志物。通过HER2指数和HER2变异的组合评估，作者确定了一定比例的胃肠肿瘤、HNSC、NSCLC、BLCA、CESC和UCEC可能从HER2靶向治疗中受益，其中BLCA.3和HNSC.Basal是有前景的亚型。需要进行更多的随机试验来确认这些发现，探索在全癌症肿瘤类型中优化抗HER2治疗目标人群的标准。对这篇文章的思路感兴趣的老师，欢迎咨询！